Sponsor
|
RICERCA ITALIANA NEL MONDO - LEGNAME E BENVEGNU' DELLA SISSA SPIEGANO L'EFFETTO DOPPEL SU UNA RIVISTA AMERICANA "PLOS ONE"
(2009-06-18)
? simile nella forma alla proteina prionica (PrPC) e ha le sue stesse propriet? strutturali e biochimiche. Ma al contrario della PrPC ? localizzata abbondantemente nelle cellule cerebrali dove normalmente ? innocua ma pu? causare, se alterata nella forma, malattie neurodegenerative come il morbo della mucca pazza ?, la proteina Doppel (Dpl) non ? rintracciabile nel cervello, ma nei tessuti del nostro corpo. Eppure pu? determinare effetti tossici al sistema nervoso centrale ? alterazioni neurologiche molto simili a quelle caratteristiche delle malattie prioniche ? interagendo con l?alpha 2 macroglobulina (a2M), proteina molto abbondante nel sangue, inibitore di proteasi, gi? noto fattore di rischio per l?Alzheimer.
Giuseppe Legname e Stefano Benvegn? della Sissa (in collaborazione con l?Universit? di Pavia, l?Institute for Neurodegenerative Desease di San Francisco, l?Istituto San Raffaele di Milano, l?Universit? Libre di Bruxelles, l?Istituto Superiore di Sanit? e il Duke University Medical Centre di Durham), spiegando sulla rivista americana PloS One come la proteina Doppel possa portare all?atrofia del cervelletto, mostrano il volto buono del prione.
?Abbiamo studiato una proteina che normalmente non ? espressa nel cervello, la Doppel, perch? negli ultimi anni ? stato scoperto che ? omologa alla proteina prionica, ha una forma simile, ne condivide propriet? biochimiche e strutturali e lo stesso locus genetico ? spiega Legname, responsabile del Prion Biology Laboratory della Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati di Trieste ?. In particolare dei colleghi, conducendo esperimenti genetici, hanno eliminato la proteina prionica dal cervello dei topi, determinando per? l?espressione nel cervello della Dpl. I topi hanno cos? finito per manifestare sintomi simili alle malattie prioniche: una neurodegenerazione debilitante e mortale, proprio come accade in seguito a uno sviluppo anomalo della proteina del prione. Ma se Dpl da sola risultava dannosa per il sistema nervoso, reintroducendo la proteina prionica gli effetti nocivi venivano annullati. Con il nostro studio abbiamo scoperto che la PrPC ? in grado di legarsi alla Dpl neutralizzandone gli effetti tossici. Possiamo dunque dire che la proteina prionica ? una proteina buona che protegge i neuroni, ? essenziale per il mantenimento della salute delle cellule cerebrali. Al contrario, quando muta, divenendo tossica, provoca la distruzione delle cellule cerebrali proprio come la proteina Doppel?.
Il team di ricercatori ha cercato allora di individuare i meccanismi molecolari di neurodegenerazione di Dpl al fine di comprendere meglio il meccanismo di azione del prione.
Ha condotto uno studio di proteomica per identificare i partner fisiologici di Dpl, le molecole cio? con cui interagisce. ?Attraverso spettrometria di massa ? chiarisce Legname, che ha avuto come maestro, e attualmente ne ? collaboratore, Stanley B. Prusiner, Premio Nobel per la medicina 1997, a cui si deve l?isolamento del prione grazie alla sua decennale ricerca nel campo delle cosiddette neuropatie spongiformi ? abbiamo dimostrato che le principali molecole con cui lega Dpl appartengono alla famiglia delle alpha macroglobuline che contengono inibitori di proteasi. Nell?uomo il principale partner fisiologico di Dpl ? l?alpha 2 macrogolubilina?.
Un possibile meccanismo per cui Dpl induce neurodegenerazione ? dovuto proprio al suo legame con l?inibitore di proteasi a2M, interferendo con la sua naturale azione nel sangue.
Ma la presenza concomitante della proteina prionica ne annulla gli effetti tossici perch? PrPC ostacola il legame tra Dpl e a2M bloccando di conseguenza il meccanismo neurodegenerativo.
?I nostri risultati - continua il neurobiologo della Sissa - rappresentano un primo passo per comprendere meglio le funzioni fisiologiche di Doppel. Il legame tra Dpl e l?inibitore di proteasi infatti si attua normalmente nei tessuti in cui Dpl ? espressa. In particolare, sembra che l?interazione tra Dpl e alpha 2 macroglobulina sia benefica per il sistema riproduttivo maschile e la sua espressione sia necessaria per una corretta prestazione degli spermatozoi, al contrario la sua espressione nel cervello e l?interazione con a2M sembra altamente tossica. Dunque lo stesso meccanismo biologico pare sia benefico per il sistema riproduttivo maschile e letale per il sistema nervoso centrale?.
?Alla luce della nostra indagine ? conclude ? non ? da escludere inoltre che alpha 2 macroglobulina faciliti la conversione, almeno cos? accade in vitro, della proteina prionica buona in quella cattiva responsabile delle encefaliti spongiformi trasmissibili (TSEs, Transmissible Spongiform Encephalopaties), che sono malattie neurodegenerative fatali. Quindi oltre a essere un fattore di rischio per l?Alzheimer pu? avere un ruolo anche in altre malattie neurodegenerative come quelle prioniche?.
Le malattie prioniche, generalmente note come encefaliti spongiformi trasmissibili, sono infatti patologie neurodegenerative fatali dovute da un?alterazione di forma della proteina prionica: quando la proteina prionica si trasforma nella sua forma patogena, si accumula nel cervello, prolifera e determina neurodegenerazione, sia negli uomini sia negli animali. Anche se la causa di queste patologie degenerative ? stata individuata ? l?alterazione del prione ? ancora devono essere compiuti passi in avanti per individuare i meccanismi molecolari che determinano la proliferazione del prione: ?probabilmente il meccanismo che porta alla morte cellulare ? proprio quello che descriviamo nel nostro lavoro?.
Giuseppe Legname coordina il Prion Biology Laboratory, il laboratorio del settore di neurobiologia della Sissa attrezzato per sviluppare ricerche sui prioni, gli agenti infettivi responsabili del morbo della mucca pazza (BSE).
Laureato in biologia a Milano e specializzato in biotecnologia, Legname ha conseguito il PhD in Gran Bretagna, per tre anni ha poi lavorato a Londra al Medical Research Council per poi trasferirsi in California, dove per otto anni ha approfondito la ricerca sui prioni all?Institute for Neurodegenerative Diseases all?Universit? della California a San Francisco.
Stefano Benvegn? ha conseguito la laurea triennale in biotecnologie mediche presso l'Universit? degli Studi di Milano, e la laurea specialistica all'Universit? "La Sapienza" di Roma, con un lavoro di ricerca svolto presso l'Istituto Superiore di Sanit?, nel reparto di neurobiologia molecolare. ? dottorando di ricerca alla Sissa di Trieste, dove lavora nel team di Giuseppe Legname, cha a sua volta ha avuto come maestro Stanley B. Prusiner, Premio Nobel per la medicina 1997, a cui si deve l?isolamento del prione grazie alla sua decennale ricerca nel campo delle cosiddette "neuropatie spongiformi?. Fu proprio Prusiner, il massimo esperto di prioni al mondo, a coniare il termine prione.
I prioni sono gli agenti infettivi responsabili delle encefaliti spongiformi trasmissibili (TSEs, Transmissible Spongiform Encephalopaties), malattie neurodegenerative fatali che si ritiene siano provocate da uno sviluppo anomalo della proteina del prione. Le TSE comprendono l?encefalopatia spongiforme bovina (BSE) e la variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (variante umana della malattia della mucca pazza).
I prioni sono formati da depositi insolubili di una forma alterata della proteina prionica cellulare (PrPC), una proteina la cui funzione fisiologica ? tuttora ignota. Nella sua forma benigna sembra sia un importante fattore di crescita, di differenziamento per le cellule nervose, svolgendo quindi un?importante funzione nel cervello.
Ma si tratta di una proteina capace di modificarsi divenendo tossica e provocare la distruzione delle cellule cerebrali. La sua scoperta ? piuttosto recente e va riconosciuta a Stanley Prusiner dell'Universit? di San Francisco, che per primo, venticinque anni fa circa, scopr? la sua natura e lo identific? come responsabile dell'encefalopatia spongiforme.
Una caratteristica singolare del prione ? di non aver acidi nucleici (DNA e RNA) nella struttura, che consiste infatti di una singola molecola contenente circa 250 aminoacidi, le cosiddette proteine PrP, normali varianti proteiche che si trovano abitualmente nelle cellule, e in particolare in quelle cerebrali.
I prioni non sono dannosi di per s?, essendo presenti in tutti i mammiferi, ma possono acquisire capacit? infettive e patologiche quando ne viene alterata la struttura.
(18/06/2009-ITL/ITNET)
|
Altri prodotti editoriali
Contatti
|