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RICERCA SCIENTIFICA ITALIANA NEL MONDO - MEDICINA - PASSI AVANTI ALLA STANFORD SUI PROCESSI DI RINGIOVANIMENTO CELLULARE - COAUTORE RICERCA ITALIANO VITTORIO SEBASTIANO

(2020-03-24)

  Le vecchie cellule umane tornano a uno stato più giovane e vigoroso dopo essere state indotte a riattivare  un gruppo di proteine ??coinvolte nello sviluppo embrionale, secondo un nuovo studio condotto dai ricercatori della Stanford University School of Medicine, guidati da Vittorio Sebastiano, PhD, assistente professore di ostetricia e ginecologia e studioso  di  Medicina traslazionale pediatrica, coautore Senior dello studio condotto insieme a Thomas Rando , MD, PhD, professore di neurologia e scienze neurologiche e direttore del Glenn Center for the Biology of Aging di Stanford. L'articolo dello studio pubblicato on line  su Nature Communications è del PhD, Tapash Sarkar.
I ricercatori hanno anche scoperto che i topi anziani hanno riacquistato vitalità giovanile dopo che le loro cellule staminali muscolari  sono state sottoposte al trattamento ringiovanente delle proteine ??e trapiantate nei loro corpi.

Le proteine, note come fattori Yamanaka, sono comunemente usate per trasformare le cellule adulte in cellule staminali pluripotenti indotte o cellule iPS.  Le cellule staminali pluripotenti indotte possono  trasformarsi in qualsiasi tipo di cellula del corpo, indipendentemente dalla cellula da cui hanno origine. Sono diventate importanti nella medicina rigenerativa e nella scoperta di nuovi farmaci

Il procedimento in laboratorio ha reso le cellule trattate quasi indistinguibili rispetto a quelle più giovani.

"Quando le cellule iPS sono prodotte da cellule adulte, diventano sia giovani che pluripotenti", ha affermato Vittorio Sebastiano , PhD, assistente professore di ostetricia e ginecologia e studioso  di  Medicina traslazionale pediatrica. “Ci siamo chiesti da tempo se fosse possibile semplicemente riavvolgere l'orologio dell'invecchiamento senza indurre pluripotenza. Ora abbiamo scoperto che, controllando strettamente la durata dell'esposizione a questi fattori proteici, possiamo promuovere il ringiovanimento in più tipi di cellule umane "

"Siamo molto entusiasti di questi risultati", ha affermato il coautore dello studio Thomas Rando , MD, PhD, professore di neurologia e scienze neurologiche e direttore del Glenn Center for the Biology of Aging di Stanford. "I miei colleghi e noi abbiamo perseguito il ringiovanimento dei tessuti da quando i nostri studi nei primi anni 2000 hanno rivelato che i fattori sistemici possono rendere più giovani i vecchi tessuti..."

I ricercatori del laboratorio di Sebastiano producono cellule iPS da cellule adulte, come quelle che compongono la pelle, esponendole ripetutamente per un periodo di circa due settimane a un gruppo di proteine ??importanti per lo sviluppo embrionale precoce. Lo hanno fatto introducendo quotidianamente  messenger RNA di breve durata nelle cellule adulte. I messenger  RNA codificano le istruzioni per produrre le proteine ??Yamanaka. Nel tempo, queste proteine ??riavvolgono il destino delle cellule,  lungo la linea temporale dello sviluppo fino a somigliare alle giovani cellule pluripotenti simili all'embrione da cui hanno origine.

Thomas Rando: durante questo processo le cellule non solo perdono ricordi delle loro identità precedenti, ma ritornano a uno stadio più giovane. Eseguono questa trasformazione cancellando il loro DNA dai tag molecolari che non solo differenziano, diciamo, una cellula della pelle da una cellula del muscolo cardiaco, ma da altri tag che si accumulano con l'invecchiamento cellulare.

Sarkar e Sebastiano si sono chiesti se le vecchie cellule umane avrebbero reagito in modo simile e se la risposta sarebbe stata limitata a pochi tipi di cellule o generalizzata per molti tessuti. Hanno escogitato un modo per utilizzare materiale genetico chiamato messenger RNA per esprimere temporaneamente sei fattori di riprogrammazione - i quattro fattori Yamanaka più due proteine ??aggiuntive - nella pelle umana e nelle cellule dei vasi sanguigni. Messenger RNA si degrada rapidamente nelle cellule, consentendo ai ricercatori di controllare strettamente la durata del segnale.

I ricercatori hanno quindi confrontato i modelli di espressione genica delle cellule trattate e delle cellule di controllo, entrambi ottenuti da adulti anziani, con quelli delle cellule non trattate dei giovani. Hanno scoperto che le cellule degli anziani mostravano segni di inversione dell'invecchiamento dopo soli quattro giorni di esposizione ai fattori di riprogrammazione. Mentre le cellule anziane non trattate esprimevano livelli più elevati di geni associati a percorsi di invecchiamento noti, le cellule anziane trattate assomigliavano più da vicino alle cellule più giovani nei loro schemi di espressione genica.

Quando i ricercatori hanno studiato i modelli di tag chimici associati all'invecchiamento chiamati gruppi metilici, che fungono da indicatore dell'età cronologica di una cellula, hanno scoperto che le cellule trattate sembravano in media tra 1½ e 3½ anni più giovani rispetto alle cellule non trattate degli anziani , con picchi di 3 anni e mezzo (nelle cellule della pelle) e 7 anni e mezzo (nelle cellule che rivestono i vasi sanguigni)

Successivamente hanno confrontato diversi segni distintivi  dell'invecchiamento, incluso il modo in cui le cellule percepiscono i nutrienti, metabolizzano i composti per creare energia e smaltiscono i rifiuti cellulari, tra le cellule dei giovani, le cellule trattate degli anziani e le cellule non trattate degli anziani.

"Abbiamo visto un incredibile  ringiovanimento su tutti i segni distintivi,  uno su tutti i tipi di cellule testati", ha detto Sebastiano. “Ma il nostro ultimo e più importante esperimento è stato fatto sulle cellule staminali muscolari. Sebbene siano naturalmente dotati della capacità di auto-rinnovarsi, questa capacità diminuisce con l'età. Ci siamo chiesti: possiamo anche ringiovanire le cellule staminali e avere un effetto a lungo termine? ”

Quando i ricercatori hanno trapiantato vecchie cellule staminali muscolari di topo che erano state trattate in topi anziani,  hanno scoperto che gli animali hanno riguadagnato la forza muscolare dei topi più giovani.

Infine, i ricercatori hanno isolato le cellule dalla cartilagine delle persone con e senza artrosi. Hanno scoperto che l'esposizione temporanea delle cellule osteoartritiche ai fattori di riprogrammazione ha ridotto la secrezione di molecole infiammatorie e migliorato la capacità delle cellule di dividersi e funzionare.

I ricercatori stanno ora ottimizzando il panel di riprogrammazione delle proteine ??necessarie per ringiovanire le cellule umane e stanno esplorando la possibilità di trattare cellule o tessuti senza rimuoverli dal corpo.

"Sebbene sia necessario lavorarci molto, speriamo di poter un giorno avere l'opportunità di rinnovare  interi tessuti", ha detto Sebastiano. "Ma prima vogliamo assicurarci che questo sia rigorosamente testato in laboratorio e sia sicuro."

Altri co-autori di Stanford sono l'ex PhD  Marco Quarta; il  PhD Shravani Mukherjee; lo studente laureato Alex Colville; assistenti di ricerca Patrick Paine, Linda Doan e Christopher Tran; Constance Chu , MD, professore di chirurgia ortopedica; Stanley Qi , PhD, assistente professore di bioingegneria e di biologia chimica e dei sistemi; e Nidhi Bhutani , PhD, professore associato di chirurgia ortopedica.

Anche ricercatori del Palo Alto Health Care System dei Veterani, dell'Università della California-Los Angeles e dell'Istituto di ricerca sulla medicina molecolare a Sunnyvale, California, hanno contribuito allo studio.

La ricerca è stata sostenuta dal National Institutes of Health (concede R01 AR070865, R01 AR070864, ??P01 AG036695, R01 AG23806, R01 AG057433 e R01 AG047820), Glenn Foundation for Medical Research, American Federation for Aging Research e the Department of Veterans Affairs .

Sarkar, Quarta e Sebastiano sono co-fondatori della startup Turn Biotechnologies, una società che sta applicando la tecnologia descritta nel documento nel  trattamento di condizioni associate all'invecchiamento. Rando è membro del comitato scientifico consultivo.(24/03/2020-ITL/ITNET)

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